Lincoln Burrows a été placé dans le quartier des condamnés a mort du pénitencier de Fox River pour avoir assassiné le frère de la vice présidente des Etats Unis. Malgré des preuves évidentes de sa culpabilité, son frère Michael Scofield est convaincu de son innocence et il est hors de question pour lui de le laisser mourir. S'ensuit alors une aventure pour prouver l'innocence de ce Burrows.
Michael Scofield, ingénieur en génie civil très brillant, souffrant de trouble émotif, avec un QI exceptionnel, commet un braquage pour être incarcéré dans la même prison que son frère, condamné à mort pour le meurtre de Terrence Steadman, un homme d'affaire philanthrope et frère de la vice-présidente. Michael est convaincu de l'innocence de son frère, Lincoln Burrows, et possède les plans de la prison qu'il a aidé à rénover, il se les est fait tatouer sur le corps, et il est confiant dans un plan d'évasion qu'il a monté, et dont il ajuste les pièces peu à peu. Scofield se fait passer pour diabétique dans le but d'avoir un accès quotidien à l'infirmerie qui serait le "maillon le plus fragile" dans la sécurité. Il y fait la rencontre de Sara Tancredi, médecin de la prison et fille du gouverneur. Une ex de Burrows, Lisa Rix, à la garde de leur fils, qui se fait arrêter en possession de drogue. L'avocate de Scofield et ex-fiancée de Burrows, Veronica Donovan, se doute de ce que son client prépare.
Huit heures sont passées depuis l'évasion de Michael, Lincoln et les autres prisonniers. Bellick et ses hommes sont à leurs trousses. L'affaire est rendue publique et l'agent Spécial du FBI Alexander Mahone s'en mêle déjà alors que ces messieurs n'ont pas encore quitté l'Etat. Hospitalisée pour overdose, le Dr Tancredi est dans un état critique. Michael projette de se rendre dans l'Utah pour récupérer l'argent de Westmoreland. Il leur faut déjà se procurer de l'argent et des vêtements. Veronica découvre que Terrence Steadman, le frère de la Présidente, est bel et bien en vie, caché dans une propriété privée du Montana.
